Segundo Equipo
Boston Red Sox (2001-2008)
2001-2003
En diciembre del 2000, Ramírez firmó un contrato de ocho años y $160 millones con los Medias Rojas de Boston, con opciones de $20 millones para 2009 y 2010, llevando el valor total del contrato a 200 millones de dólares durante 10 años. Ramírez se entregó inmediatamente a los Medias Rojas, bateando .408 en abril. Sus estadísticas al final de la temporada fueron un promedio de bateo de .306 con 41 jonrones y 125 carreras remolcadas. El 23 de junio, Ramírez conectó dos jonrones monstruosos contra de los Azulejos de Toronto en el Fenway Park, golpeando con el segundo la parte superior de la torre de luz en el jardín izquierdo. El alcance del jonrón fue oficialmente 501 pies, justo un pie menos que el de Ted Williams, de 502 pies.
Manny sólo jugó en 120 juegos en 2002, debido a una lesión en el tendón de la corva que lo puso en la lista de lesionados por más de un mes a partir de mediados de mayo hasta finales de junio. A pesar de ello, Ramírez ganó el título de bateo de la Liga Americana, bateando .349 y su porcentaje de slugging de .647 fue el segundo en la liga detrás de Jim Thome quien tuvo .677. Ramírez conectó su jonrón número 300 el 26 de agosto en contra de Ramón Ortiz. Fue el primero de dos jonrones de la noche para Ramírez, que se fue de 5-5.
En el verano de 2003, Ramírez se perdió varios juegos debido a una faringitis. Cuando se hizo público que fue descubierto en un bar (en el mismo hotel donde vivía Ramírez) con un amigo cercano, el infielder de los Yanquis Enrique Wilson, cuando supuestamente estaba demasiado enfermo para jugar en la serie contra los Yankees, el mánager de Boston, Grady Little, lo envió a la banca por un juego. A pesar de su buen desempeño en la postemporada de 2003, los Medias Rojas perdieron ante los Yankees en un enfrentamiento de siente juegos en la Serie de Campeonato de la Liga Americana. Los nuevos propietarios y gerentes de los Medias Rojas, trataron de librarse de su cuantioso contrato, poniendo a Ramírez en waivers de manera irrevocable, poniendolo en disposición de cualquier equipo que esté dispuesto a asumir el resto de su contrato. Sin embargo, los otros 29 equipos pasaron por alto la oportunidad de reclamar a Ramírez.
Según el New York Times, en 2003, Ramírez dio positivo por drogas que mejoran el rendimiento, en el que varios jugadores de MLB fueron testeados para ver que medicamentos estaban utilizando, pero no enfrentó ninguna sanción
2004
En 2004, Ramírez encabezó la Liga Americana en jonrones con 43, porcentaje de slugging con .613 y en OPS (On-base plus slugging) con 1.009, terminó segundo en errores cometidos como jardinero izquierdo con 7, tercero en carreras remolcadas con 130, cuarto en dobles con 44 y bases totales con 348, sexto en porcentaje de embase con .397, octavo en bases por bolas con 82, décimo en carreras anotadas con 108, y tuvo promedio de bateo de .308. También lideró la Liga Americana en salario con $22.5 millones.
Además, Ramírez y David Ortiz se convirtieron en los primeros compañeros de equipo de la Liga Americana en conectar 40 jonrones, tenre 100 carreras impulsadas, y batear .300 desde Babe Ruth y Lou Gehrig de los Yankees en 1931. Juntos batearon jonrones back-to-back en seis ocasiones, empatando la marca de Grandes Ligas en una temporada impuesta por Hank Greenberg y Rudy York de los Tigres de Detroit y más tarde igualada por Frank Thomas y Magglio Ordóñez de los Medias Blancas de Chicago.
En el Juego de Estrellas de 2004, Ramírez conectó un cuadrangular de dos carreras a Roger Clemens en la parte superior de la primera entrada, dando a sus compañeros de equipo una ventaja de 3-0. Ramírez, Derek Jeter (con un sencillo), Ichiro Suzuki (con un doble) e Iván Rodríguez (con un triple) se convirtieron en el primer cuarteto del Juego de Estrellas en batear para el ciclo en la misma entrada. Su temporada culminó al ser nombrado el Jugador Más Valioso de la Serie Mundial mientras que los Medias Rojas ganaron su primer título desde 1918.
2005-2006
El 15 de mayo de 2005, Ramírez bateó su jonrón número 400 contra Gil Meche de los Marineros de Seattle. Ramírez es uno de los únicos 45 jugadores de MLB en el club de los 400 jonrones. El 5 de julio, Ramírez conectó el vigésimo grand slam de su carrera - y su tercero de la temporada - contra Chris Young de los Rangers de Texas. Fuera del campo de juego, esta temporada fue una de las tantas conflictivas para Ramírez. La temporada estuvo llena de rumores persistentes del cambio de equipo de Ramírez (por lo general involucraban a los New York Mets). Después de que los Medias Rojas fueron eliminados en la primera ronda de los playoffs de ese año por el eventual campeón de la Serie Mundial los Medias Blancas de Chicago, Ramírez expresó una vez más el deseo de ser objeto de cambio. Esto incluyó una amenaza de no presentarse en los spring training, si su última demanda no era recibida por el gerente general de los Medias Rojas, Theo Epstein. Con este fin, en diciembre de 2005, Ramírez puso su condominio en Ritz-Carlton a la venta.
Circularon rumores de que Ramírez posiblemente iría a los Orioles de Baltimore o a los Mets, pero no se llegó a acuerdo. El 5 de enero de 2006, Ramírez cambió de idea, indicando a ESPN Deportes que estaba retirando la demanda. Sus agentes, a su vez, insistieron en que su cliente aún estaba abierta a ofertas.
El 10 de junio, Ramírez se convirtió en el jugador 31 en la historia en batear 450 jonrones, con un solo lanzamiento de Francisco Cordero, de los Rangers de Texas. Tres semanas después, el 1 de julio, bateó su hit número 2000. El resto de la temporada fue sube y baja para Ramírez: a partir de mediados de julio, tuvo una racha de 28 juegos bateando de hits, incluyendo 12 juegos multi-hit, 8 jonrones, y 28 carreras impulsadas, pero luego se perdió 28 partidos a partir de mediados de agosto por un dolor en su rodilla derecha
2007-2008
El 22 de abril de 2007, Ramírez fue el primero de cuatro bateadores de los Medias Rojas en conectar cuadrangular en turnos al bate consecutivos en un juego contra los Yankees de Nueva York, empatando un récord de la liga. Todos los jonrones fueron contra Chase Wright. El 29 de abril, Ramírez se convirtió en el quinto jugador en conectar 50 cuadrangulares contra los Yankees.
Ramírez tuvo un año muy por debajo de la media, terminando con un promedio de bateo de .296, 20 jonrones y 88 carreras impulsadas. Su temporada se vio truncada cuando se lesionó el oblicuo izquierdo a finales de agosto durante una serie contra los Yankees, pero regresó a la alineación para finales de la temporada. En 2007, tuvo el mayor porcentaje de fildeo (.990) entre los jardineros izquierdos de la Liga Americana, empatado en segundo lugar en las Grandes Ligas; fue rankeado sexto en el factor de rango (range factor) de todos los jardineros izquierdos de la Liga Americana, 1.72, en el puesto 16 en ambas ligas, pero tuvo el rating más bajo en la zona de los jardineros izquierdos en la Grandes Ligas con 100 juegos o más (.713). Cometió dos errores durante la temporada 2007 en el jardín izquierdo, y empató en el quinto en las mayores en asistencias desde el jardín izquierdo.
En la postemporada, Ramírez bateó un jonrón en solitario de tres carreras en el Juego 2 de la Serie Divisional de la Liga Americana contra los Los Angeles Angels of Anaheim. En la cuarta entrada del juego final de la serie, Ramírez junto con su compañero David Ortiz batearon back-to-back un jonron cada uno contra el lanzador Jered Weaver. El jonrón lo empató con Bernie Williams en el primer lugar de todos los tiempos en conectar jonrones en post-temporada. El 13 de octubre, Ramírez conectó su jonrón 23 de post-temporada, superando a Bernie Williams como el mejor de todos los tiempos.
Manny ayudó a los Medias Rojas a llegar y ganar la Serie Mundial de 2007, donde barrieron a los Rockies de Colorado. En la post-temporada de 2007, Ramírez bateó para .348 con 4 jonrones y carreras impulsadas 16.
El 31 de mayo de 2008, Ramírez bateó su jonrón número 500 contra el lanzador de los Orioles de Baltimore Chad Bradford en el Camden Yards en el séptimo inning en el primer lanzamiento, convirtiéndose en el jugador número 24 en la historia de Grandes Ligas en hacerlo. Se unió a otros dos jugadores de los Medias Rojas, Jimmie Foxx y Ted Williams, en el club exclusivo de jonrones.
Un caluroso altercado entre Ramírez y Kevin Youkilis tuvo lugar el 5 de junio, durante un juego en el Fenway contra los Rays de Tampa Bay. Durante otro juego, Ramírez y Youkilis se gritaron el uno al otro, y tuvieron que ser separados por sus compañeros, coaches y mánagers. Youkilis se dirigió hacia el campo de juego gritandole a Ramírez, mientras que Ramírez era escoltado hacia el clubhouse por el coach de banca Brad Mills y el entrenador Paul Lessard.
Más adelante en la temporada, durante una serie con los Astros de Houston, Ramírez tuvo un altercado físico con el veterano de los Medias Rojas y secretario de viaje del equipo Jack McCormick. Los dos estaban discutiendo sobre la incapacidad del secretario de viajes "para llenar la solicitud del día de juego de Ramírez durante 16 entradas para el partido en Houston. Ramírez empujó a McCormick de 64 años de edad al suelo, después de decirle "Haz tu trabajo". Los dos se separaron rápidamente, y Ramírez se disculpó más tarde. El asunto fue tratado internamente, y Ramírez fue multado.
El 25 de julio, después de estar sentado en la banca con un dolor en la rodilla durante un partido contra los Marineros de Seattle, Ramírez fue programado para iniciar contra los Yankees. Varios minutos antes del partido, sin embargo, Ramírez le informó al mánager Terry Francona, a través del coach de banca, que no estaría jugando. Durante la serie, Ramírez fue dirigido a un hospital del área para una resonancia magnética en ambas rodillas; los resultados no mostraron daños. Cuando volvió a la acción, Ramírez fallaba con frecuencia al querer atrapar las bolas por el suelo. Suponiendo que esto se debió a su descontento sobre su situación contractual, muchos seguidores de los Red Sox y los periodistas, incluyendo a Dan Shaughnessy del Boston Globe, incitaron para que Ramírez sea canjeado
